Không thể lìa xa là bộ phim về đôi vợ chồng trẻ chung sống 5 năm - Rohan và Muskaan, cả hai đều yêu thương nhau nhưng lại thường xuyên xảy ra cãi cọ. Mẹ của Muskaan, bà Tara không ủng hộ cô lấy Rohan bởi họ thường xuyên xung đột, trong khi đó ở chiều ngược lại gia đình Rohan lại rất yêu quý Muskaan. Vào một ngày, cả Rohan và Muskaan cùng bị tai nạn xe hơi, họ đã mất đi trí nhớ, quên hết quá khứ và không còn nhớ gì về nhau. Bác sĩ Anirrudh, một người bạn tốt và là bác sĩ của Muskaan đã yêu cầu hai người sống tách riêng trong quá trình điều trị. Kể từ đây hai người đã bắt đầu lại cuộc sống mới với gia đình của mình. 

Một năm trôi qua và cuộc sống đã mang đến cho Rohan và Muskaan một cơ hội khác. Cô bạn thân của Rohan là Anushka thầm yêu trộm nhớ anh nhưng cuối cùng Rohan vẫn yêu Muskaan đang mất đi trí nhớ. Hoàn cảnh xô đẩy đã khiến Muskaan lấy Anirrudh chính vì mẹ của cô muốn vậy. Tuy nhiên, như thể số phận đã định đoạt, sau khi lấy lại trí nhớ, Rohan đã rất sốc khi người vợ yêu quý của mình đã đi lấy chồng, anh tìm mọi cách để giành lại Muskaan. Trong khi đó, Anushka cũng làm mọi cách để chia rẽ Rohan và Muskaan kể cả phải giết Muskaan. Một bữa tiệc sắp diễn ra tại nhà Duggal và Anushka đã tìm cơ hội lẻn vào phòng của bà Tara để lấy súng. Cô cố nhắm bắn Muskaan Tara. Vì sợ sẽ bị bắt nên Anushka đã đến bệnh viện để giết bà Tara. Trong đám tang của bà Tara, Anirudh đã vén bức màn sự thật rằng Muskaan chính là vợ của Rohan và hai người đã quay trở lại với nhau. Cuộc sống của hai người tưởng như đã lặng sóng cho đến khi vợ của Badri, anh họ của Rohan xuất hiện. Cô đang lên kế hoạch tạo ra những “sóng gió” mới trong ngôi nhà này…

Bộ phim kết thúc khi Muskaan bị bắt cóc, Rohan tìm mọi cách để cứu Muskaan nhưng Rohan và Muskaan đã bị Rama và Lallan bắn chết. Sau đó Rama và Lallan đã bị bắt vì tội giết người của họ. Muskaan và Rohan chết cùng nhau và sống hạnh phúc với nhau trên thiên đường mãi mãi.